Лестродекс таб. 2,5мг №30 (Летрозол) противоопухолевое Рх

Состав

1 таблетка содержит: действующее вещество: летрозол 2,5 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 61,5 мг, крахмал кукурузный 6,0 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) 4,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 25,0 мг, магния стеарат 1,0 мг; пленочное покрытие: Опадрай II 85F32410 желтый (поливиниловый спирт частично гидролизованный 40 %, титана диоксид (Е 171) 23,50 %, макрогол 3350 20,20 %, тальк 14,80 %, краситель железа оксид желтый (Е 172) 1,50 %) 3,5 мг.

Показания препарата

— Ранние стадии инвазивного рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы эстрогенов у женщин в постменопаузе, в качестве средства адъювантной терапии. — Ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет в качестве продленной адъювантной терапии. — Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии). — Распространенные формы рака молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами. — Гормонозависимый HER-2 негативный рак молочной железы у женщин в постменопаузе в качестве неоадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве.

Действующее вещество

ЛЕТРОЗОЛ

Фармакологическое действие

Механизм действия Летрозол является нестероидным ингибитором фермента ароматазы, осуществляющего превращение синтезируемых надпочечниками андрогенов в женские половые гормоны эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2) и таким образом оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибируя ароматазу за счет высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента ‒ геном цитохрома Р450. Вызываемая летрозолом блокада синтеза эстрогенов во всех тканях является основанием для его использования при лечении злокачественных опухолей у женщин в постменопаузе, у которых образование стимулирующих опухолевый рост Е1 и Е2 в периферических тканях происходит преимущественно из андрогенов. Фармакодинамика У женщин в постменопаузе при приеме летрозола однократно в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг наблюдается уменьшение активности эстрона и эстрадиола в сыворотке крови на 75-78 % и 78 % от исходного уровня соответственно. Максимальный эффект отмечается через 48-72 часа. У пациенток с распространенным раком молочной железы в постменопаузе ежедневный прием летрозола в суточных дозах от 0,1 до 5 мг вызывает снижение концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95 % от исходного уровня. При применении в дозе 0,5 мг и выше концентрации эстрона и эстрона сульфата в плазме крови остаются ниже определяемого порога при использовании большинства методов определения. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения. Летрозол высокоспецифично подавляет активность ароматазы, не вызывает нарушения выработки стероидных гормонов в надпочечниках. При применении летрозола у пациенток в постменопаузе в диапазоне доз от 0,1 до 5 мг не отмечено клинически значимых изменений концентрации кортизола, альдостерона, 11-дезоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона и адренокортикотропного гормона (АКТГ) и активности ренина в плазме крови. Тест с АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточных дозах 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг не выявил нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного применения глюкокортикостероидов и минералокортикостероидов при терапии летрозолом не требуется. После однократного применения препарата в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг у здоровых женщин в постменопаузе не отмечалось изменения концентрации андрогенов в плазме крови (андростендиона и тестостерона). Также не отмечено изменения концентрации андростендиона в плазме крови у пациенток, получавших терапию летрозолом в суточных дозах 0,1-5 мг, что свидетельствует о том, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема летрозола изменений концентраций лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов в плазме крови, изменений функции щитовидной железы (тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4)), изменений липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов отмечено не было. Фармакокинетика Всасывание Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), средняя биодоступность составляет 99,9 %. Прием пищи незначительно снижает скорость всасывания. Среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в плазме крови (Tmax) составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа ‒ при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации (Cmax) составляет 129  20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7  18,6 нмоль/л ‒ при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация-время» (AUC)) не изменяется. Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, в связи с чем летрозол можно принимать независимо от приема пищи. Распределение Связь летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином ‒ 55 %). Концентрация препарата в эритроцитах составляет около 80 % от таковой в плазме крови. После приема 2,5 мг меченного радиоактивной меткой летрозола примерно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось на неизменное вещество, таким образом, системная экспозиция метаболитов крайне низкая. Летрозол быстро и в значительной степени распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет около 1,87  0,47 л/кг. Метаболизм Метаболический клиренс летрозола осуществляется под воздействием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома P450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита (CLm=2,1 л/час). Метаболический клиренс сравнительно более медленный относительно скорости печеночного кровотока (около 90 л/час). Образование второстепенных неустановленных метаболитов, а также непосредственное выведение почками и через кишечник играют незначительную роль в выведении летрозола. Через 2 недели после приема меченного радиоактивной меткой летрозола у здоровых женщин в постменопаузе 88,2 ± 7,6 % радиоактивности обнаружено в моче и 3,8 ± 0,9 % в фекалиях. Как минимум 75 % радиоактивности, обнаруженной в моче в период до 216 часов после приема, приходится на долю глюкуронида карбинолового метаболита, около 9 % ‒ на долю двух неустановленных метаболитов и около 6 % ‒ на долю неизменного вещества. Выведение Кажущийся период полувыведения из плазмы крови составляет около 2-4 дней. Равновесная концентрация достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема суточной дозы 2,5 мг. Отмечена некоторая нелинейность фармакокинетики при ежедневном приеме летрозола в дозе 2,5 мг, так как концентрация в плазме крови в равновесном состоянии примерно в 7 раз выше концентрации, измеренной после приема однократной дозы 2,5 мг (ожидаемая концентрация в равновесном состоянии в 1,5-2 раза превышает таковую после однократного приема в дозе 2,5 мг). Поскольку концентрация в плазме крови при равновесном состоянии остается стабильной в течение долгого времени, можно сделать вывод об отсутствии длительной кумуляции летрозола. Линейность/нелинейность Фармакокинетика была пропорциональна дозе после однократного приема летрозола в дозах до 10 мг (от 0,01 мг до 30 мг) и после ежедневного приема в дозах до 1,0 мг (от 0,1 до 5 мг). После однократного приема препарата в дозе 30 мг наблюдалось незначительное пропорциональное дозе увеличение значения AUC. При ежедневном приеме в дозах 2,5 мг и 5 мг значения AUC увеличивалось в 3,8 и 12 раз против ожидаемого увеличения в 2,5 и 5 раз соответственно по сравнению с приемом в дозе 1 мг в сутки. Таким образом, рекомендованная суточная доза 2,5 мг является пограничной, при превышении которой несоразмерное превышение дозопропорциональности становится явным, при этом при приеме препарата в дозе 5 мг данное явление было более выраженным. Несоразмерное превышение дозопропорциональности вероятно является результатом насыщения процессов метаболического клиренса. Равновесные показатели достигались через 1-2 месяца после приема в различных дозах. Фармакокинетика в особых случаях Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста. Нарушение функции почек В исследованиях у женщин добровольцев в постменопаузе с нарушением функции почек различной степени (суточный клиренс креатинина (КК) 9-116 мл/мин) после однократного приема в дозе 2,5 мг, а также у пациенток с метастатическим раком молочной железы в рамках второй линии терапии, не отмечено изменений фармакокинетических показателей и системной экспозиции летрозола. С учетом вышесказанного не требуется коррекции дозы препарата у пациенток с нарушением функции почек (при клиренсе креатинина ≥10 мл/мин). Данные о применении летрозола у пациенток с нарушением функции почек тяжелой степени с клиренсом креатинина <10 мл/мин ограничены. Нарушения функции печени В схожем исследовании у пациенток с нарушением функции печени различной степени тяжести средние значения AUC у добровольцев с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) на 37 % превышали данный показатель у здоровых участников, однако оставались в рамках значений, зарегистрированных у участников без нарушения функции печени. В исследовании у пациенток с циррозом печени и нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) отмечено увеличение AUC и T1/2 на соответственно 95 % и 187 % у относительно здоровых добровольцев. Таким образом, при нарушении функции печени тяжелой степени у пациенток с раком молочной железы ожидается увеличение системной экспозиции летрозола. Однако, учитывая, что у пациенток, получавших летрозол в дозах 5-10 мг, не отмечалось увеличения токсичности, коррекция дозы в случае нарушения функции печени тяжелой степени не оправдана, необходимо тщательное наблюдение пациенток данной категории. По результатам двух контролируемых исследований у пациенток с распространенным раком молочной железы не отмечено влияния нарушения функции почек (расчетный клиренс креатинина 20-50 мл/мин) или нарушения функции печени на концентрацию летрозола.

Применение при беременности и кормлении грудью

В исследованиях у животных летрозол продемонстрировал эмбриотоксичность и фетотоксичность, а также тератогенные свойства. Препарат Лестродекс противопоказан для применения при беременности. Пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом, в том числе пациенток в перименопаузальном периоде и в раннем постменопаузальном периоде следует информировать о необходимости адекватной контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального статуса. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано. Следует информировать пациентку о потенциальном риске применения препарата в период грудного вскармливания.

Страна производителя

РУМЫНИЯ

Бренд

Лестродекс

Описание

Лестродекс таб. 2,5мг №30 (Летрозол) противоопухолевое Рх